1835년 미국 미주리 주에서 태어났으며, 본명은 새뮤얼 랭혼 클레멘스. 4세 때 가족을 따라 미시시피 강 서쪽 해니벌로 이사했으며, 이곳에서 보낸 어린 시절의 경험은 훗날 그의 작품에 큰 영향을 끼쳤다. 1847년 아버지를 여읜 후 여러 신문사에서 식자공으로 일했으며, 미시시피 강을 누비는 증기선의 수로 안내인으로 일하기도 했다. 1861년 남북 전쟁이 일어나자 남부군 민병대에 들어갔으나 이 주일 만에 그만두고 네바다 주의 서기관으로 있던 형의 비서 자격으로 네바다로 갔다. 그 후 신문 기자로 일하면서 신문과 잡지에 글을 기고했고 여러 문인들과 교제했다. 1863년부터 ‘마크 트웨인’이라는 필명을 쓰기 시작했고, 1867년 첫 단편집 『캘러베러스 군의 유명한 뜀뛰는 개구리 및 그 밖의 스케치』를 출간하여 명성을 얻었다. 또한 특파원 자격으로 유럽 성지 여행단에 참가하여 여행기를 신문에 연재하다가, 귀국 후 정리하여 『순진한 사람의 해외 여행기』(1869)를 출판하였다. 『톰 소여의 모험』(1876)과 『허클베리 핀의 모험』(1884)은 인간 사회의 위선을 풍자하고 자연의 위대함을 노래한 작품으로 미국 문학의 걸작으로 평가된다. 이 외에도 『왕자와 거지』(1882), 『미시시피 강의 생활』(1883) 등의 작품을 썼다. 미국 예일 대학교와 영국 옥스퍼드 대학교 등에서 명예 문학박사 학위를 받기도 한 트웨인은 1910년 사망했다.