1893년 1월, 캘리포니아에서 출생했다. 11세 때 동화, 13세 때에는 시를 쓰기 시작했다. 병약한 체질과 대인기피증 같은 심리적인 문제 때문에 정규 학교를 떠나 홀로 독서에 매진하며 독학하였는데, 브리태니커 백과사전을 비롯하여 여러 사전을 거의 암기하고 있을 정도였다고 한다.

스미스는 17세 때인 1910년에 《오버랜드 먼슬리Overland Monthly》를 통하여 두 편의 단편 소설을 발표했다. 이듬해인 1911년과 1912년에 각각 한 편씩 보스톤의 문학지에 단편 소설을 발표했다. 이 즈음에  몇 편의 시가 《오번 저널》을 비롯한 지역 잡지에 발표되었고, 이를 계기로 조지 스털링이 그의 멘토가 된다.

1912년 11월, 19세 때 스미스의 첫 시집 『별을 밟는 자The Star-Treader and Other Poems』가 출간되었다. 이 시집이 괜찮은 판매고를 올리며 꾸준히 시집을 발표하게 되는데, 러브크래프트는 1923년에 그의 시집을 읽고 “영어권 문학에서 가장 위대한 상상력의 상찬”이라고 극찬하면서 먼저 편지를 씀으로써 오랜 문우 관계의 물꼬를 텄다. 두 사람은 서로의 창조물을 각자의 작품에 차용하는데, 스미스는 러브크래프트의  주제를 자신만의 색채로 활용 발전시킴으로써 “클라크 애시튼 신화Clark Ashton Smythos”라는 새 지평을 열었다. 이 즈음부터 왕성하게 단편 소설을 쓰기 시작한다.

 1925년에 「욘도의 흉물들」이 완성되었고, 이듬해인 1926년 봄에 《오버랜드 먼슬리》에 실렸다. 1926년에는 《위어드 테일스》에 「아홉 번째 해골The Ninth Skeleton」를 발표한다. 이 즈음 그의 멘토이자 우상이었던 조지 스털링이 자살하며 큰 충격을 받는다.

1929년에서 1937년까지는 거의 한 달에 한편 꼴로 100편 가량의 단편과 중편을 완성했다. 이중에서 절반가량이 지속적으로 《위어드 테일스》에 발표되었다. 특히 1930년에서 34년 사이는 러브크래프트와 로버트 E. 하워드와 더불어 《위어드 테일스》의 전설적인 삼인방 시대를 구가하였다. 그러나 이후 양친의 사망과 로버트 E. 하워드의 권총 자살, 러브크래프트의 사망 등으로 인해 창작 활동이 급격히 줄어든다. 1954년에 결혼한 후, 거의 글을 쓰지 않고 정원사로 일을 하며 여생을 보냈다. 1961년 잠자는 도중에 향년 68세로 숨졌다. 스미스가 남긴 단편은 100여 편, 시는 700편 정도로 추산된다.