1896년 9월 24일 미국 미네소타 주 세인트폴에서 태어났다. 프린스턴 대학교 재학 시절 제1차 세계 대전이 발발하자 입대하여 육군 소위로 임관했다. 제대 후 광고 회사에 취직하지만 미래가 불확실하다는 이유로 파혼당했다. 이후 직장을 그만두고 글쓰기에 몰두한 끝에 자전적 소설인 『낙원의 이쪽』(1920)을 발표하면서 비평가와 독자들로부터 좋은 반응을 얻었다. 이 작품의 성공으로 경제적 여유와 인기를 얻은 피츠제럴드는 약혼을 취소했던 젤더와 결혼한 뒤 호화로운 생활을 하면서 사교계 생활에 빠져들었다. 유럽과 미국을 오가며 작품 활동을 하던 그가 1925년에 발표한 『위대한 개츠비』는 그를 세계적인 작가로 발돋움하게 한 작품이자 20세기 미국 소설을 대표하는 걸작이다. 그 후 자신은 술에 탐닉하고 아내 젤더는 신경 쇠약 증세를 일으켜 입원하면서 피츠제럴드는 불행한 시기를 보내게 된다. 이때의 경험을 바탕으로 그의 대표작 중 하나가 된 『밤은 부드러워』(1933)를 발표하였으나 상업적으로 실패하고 만다. 작품의 연이은 실패와 이에 따른 경제적 어려움, 그리고 젤더의 병으로 절망에 빠진 피츠제럴드는 회복 불가능한 알코올 중독자가 되었으나 할리우드에서 시나리오 작가로 활동하는 등 글쓰기를 멈추지 않았다. 1935년까지 네 권의 단편집을 포함하여 무수한 잡지에 실린 그의 단편은 총 160여 편에 이른다. 1940년 『마지막 거물』을 집필하던 중 심장마비로 생을 마감했다.