1980년대에 학생 신문에 만화를 실으면서 활동을 시작했다. 이런저런 매체에 작품을 실던 그는 『쥐』의 작가 아트 스피글먼이 만들던 잡지 《RAW》에 작품을 게재하면서 만화가로서 큰 자신감과 출판 과정에 대한 지식을 얻는다. 이를 바탕으로 그는 출판사 판타그래픽스에서 1993년부터 『애크미 노벨티 라이브러리』(진귀품 도서관)라는 제목으로 책을 펴내게 된다. 『애크미 노벨티 라이브러리』는 단행본이라고도, 잡지라고도 할 수 없는 책이었다. 매호 달라지는 판형, 실험적인 장면 구성과 내러티브 전략, 갈수록 디테일로 파고드는 집요한 편집 방식으로, 그는 만화는 곧 디자인임을 몸소 증명하며 새로운 형태의 예술을 만들어내는 천재 작가로 이름을 알리면서, 수십 차례의 주요 만화 상을 수상했다.

『애크미 노벨티 라이브러리』에 연재되다가 2000년 단행본으로 묶여 나온 『지미 코리건: 세상에서 가장 똑똑한 아이』는 이듬해 아이스너 상, 하비 상 등 주요 상을 거의 모두 휩쓸었으며, 그에게 세계적인 명성을 안겨준 대표작이다.